Le
diabète est une pathologie fréquente touchant 5% de la population française (1). Il me parait donc nécessaire
de maitriser le suivi de ces patients et les traitements utilisés dans cette
pathologie quand on est médecin généraliste. Or la diabétologie est une
discipline qui avance plus vite que les recommandations, dépassées en quelques
mois, et je ne doute pas que ce billet devienne en partie obsolète dans un an
tout au plus. Une de mes motivations à écrire ce billet, outre le faite que
j’aime la diabétologie, est qu’un certain nombre d’études que je vais citer ne
sont pas connues, malgré une méthodologie adapté et des résultats plus que
pertinents. De fait, je ne les ai jamais vus citées dans la Revue Prescrire ou
dans les congrès de médecine générale faisant le point sur les traitements du
diabète (certains, autres sont simplement trop récents). Et comme je trouve
ça regrettable, je mettrais donc en gras ces études dans le
texte pour que d’autres donnent leur avis dessus.
1/
Objectifs glycémiques
Le problème du diabète, c’est justement
que l’équilibre du diabète se base sur un critère intermédiaire, l’hémoglobine
glyquée (HbA1C). C'est-à-dire que pour espérer une diminution des complications
du diabète, on tente de baisser le taux de sucre dans le sang. La question est
donc de savoir si l’HbA1C est un bon critère, qui reflète le risque
cardiovasculaire, ou si c’est simplement un facteur évoluant de façon parallèle
à l’évolution du diabète mais qui ne reflète pas l’état cardiovasculaire du
patient.
Les objectifs glycémiques actuels ont
été définis grâce aux études UKPDS33(2), UKPDS 34 (3), ADVANCE(4) et ACCORD (5) qui évaluaient la survie, la
survenue de microangiopathies, de macroangiopathie et les effets indésirables
des traitements en comparant des groupes de patients avec un traitement
"conventionnel" ou un traitement "intensif" (vous trouverez
ci-contre, un tableau issu de la revue
prescrire récapitulant ces différentes études). Ainsi, en s'appuyant sur
les recommandations étrangères britanniques et américaines, la HAS a proposé
une simplification des objectifs glycémiques, en accord avec les résultats de
ces études et avec la pratique de nombreux spécialistes. Il faut donc viser une
HbA1c à 7% chez la plupart des
diabétiques, sauf:
- Les patients récemment diagnostiqués, pour qui l'objectif
est de 6,5%
- Les patients avec une comorbidité ou atteinte
cardiovasculaire évoluée pour qui l'objectif est de 8%
- Les patients dépendants polypathologiques avec une
espérance de vie réduite pour lesquels l'objectif est de 9% (6)
Quand on reprend les études précédemment citées, on
retrouve qu’un traitement intensif causait significativement plus
d'hypoglycémies sévères, et que viser un contrôle glycémique avec une HbA1c
inférieure à 6% augmentait la mortalité globale. Les évènements
cardio-vasculaires étaient majorés quand l'HbA1c était supérieure à 8% ou
inférieure à 6% et la survenue d'évènements microangiopathiques était
diminuée significativement avec une HbA1c inférieure à 7%, mais ce dernier
point était évalué par l’utilisation de photocoagulation rétinienne, et les
résultats ne sont pas valables pour l’apparition d’une rétinopathie, une
néphropathie ou une neuropathie.
Le problème de ces études plutôt anciennes, c’est la
méthodologie, qui comporte de nombreux biais et qui font douter de la
pertinence de ces objectifs (7,8). Une méta-analyse des
« grands » essai diabétologiques publiée en 2009 ne retrouvait
d’ailleurs pas de différence significative sur la mortalité cardiovasculaire et
la mortalité toute cause en comparant un traitement intensif à un traitement
standard (9). Pour que vous vous rendiez
compte, voici le forest plot :
Le deuxième problème lié à la mesure de l’HbA1C est sa
variabilité en fonction de nombreuses conditions, comme les hémoglobinopathies,
ce qui en fait un mauvais marqueur. Un article du JAMA revient sur les facteurs
modifiant l’HbA1C et propose des solutions proposées sont le suivi par la
glycémie à jeun ou par le dosage de la fructosamine, reflétant les glycémies du
mois précédent (N= 200-285µmol/L)(10).
Pour conclure cette partie sur les objectif d’HbA1C, ce qui
ressort quand même, c’est que trop baisser l’HbA1C est délétère, et ne pas la
baisser augmente la mortalité, probablement en partie à cause de complications
métaboliques liées à l’excès de sucre (comme le coma hyper-osmolaire….), mais
que pour interpréter une HbA1C, il faut vérifier qu’elle soit
interprétable ! Avec tout ça, on a du mal à croire dur comme fer aux
cibles précises d’HbA1C qui sont recommandées dans tous les pays.
2/
Les traitement du diabète:
Du
coup, on se demande comment traiter les patients diabétiques. Y’a-t-il quand
même quelques molécules qui ont montré un bénéfice en terme de morbimortalité
et pas seulement en terme de « baisse d’HbA1C » ?
Je ne
ferais que citer très rapidement sur les glinides, des médicaments
hypoglycémiants et les inhibiteurs de l'alpha-1 glucosidase diminuent
l'absorption du glucose, qui sont sans bénéfice démontré sur la
morbi-mortalité, pour passer aux molécules plus intéressantes. Les glitazones
ont quant à elles été retirées du marché français à cause d’une augmentation du
risque de cancer de vessie sans bénéfice non plus sur la morbimortalité (comme
quoi, quand il y a pas de bénéfice clinique, les instances du médicament
reconnaissent parfois que ça ne sert à rien)(11).
a)
La metformine
Les
biguanides sont essentiellement représentés par la Metformine. C'est le
principal médicament à utiliser dans le diabète. En effet, c'est le seul
anti-diabétique oral (ADO) ayant réussi a démontrer un bénéfice clinique. Dans
UKPDS 34, on retrouve des baisses significatives de la mortalité globale (
RR: 0,64 , IC95% [0.45-0.91]) et des
infarctus (RR: 0,61 , IC95% [0.41-0.89]). Compte tenu des biais de cette étude(12)
, des méta-analyses ont été effectuées et
elles divergent : certaines
retrouvent que la metformine diminuait la mortalité cardiovasculaire
(OR = 0,74 , p = 0,02) (13), alors que pour d’autres, il
n’y avait pas de diminution de cette mortalité ni de mortalité globale(14).
La metformine reste donc un médicament avec
une balance bénéfice risque plus favorable, même d’après La Revue Prescrire
(11) et est donc à prescrire prioritairement. Il
faut noter que l’effet sur les
microangiopathies semble se produire indépendamment de l’HbA1C, ce qui pourrait
signifier qu’un traitement par metformine est souhaitable tant que l’HbA1C est
supérieure à 6% (parce qu’en dessous, le risque de mortalité augmente, rappelez
vous la première partie du billet…)
Dans la pratique, on essaye donc de
l'introduire progressivement jusqu'a dose maximale tolérée soit 850mg trois
fois par jour, sachant qu'une dose supérieur n'apporte pas de bénéfice
significatif en terme de diminution d'HbA1c aux prix d'une augmentation des
effets indésirables digestifs.
En cas
de mauvaise tolérance du chlorhydrate de metformine (Glucophage) , il est
possible de prescrire de la
Metformine embonate
(Stagid) dont un comprimé de 700mg correspond à 280mg de metformine alors que
500mg de chlorhydrate de Metformine contient 390mg de Metformine(16) (à vos calculettes !).
b)
Les sulfamides hypoglycémiants
Dans
l'étude UKPDS 33, le traitement intensif par sulfamide hypoglycémiant a montré
une diminution du risque de microangiopathie de 25%, essentiellement lié à la
baisse de la photocoagulation panrétinienne (tout de suite c’est moins vendeur)
(2) Il n'y a pas eu d'effet sur
la mortalité. Les sulfamides hypoglycémiants ont une balance bénéfice risque
favorable. Le glibenclamide est un des mieux évalués et est à privilégier parmi
les médicaments de la classe (17).
La
demi-vie du glibenclamide est relativement courte 4 à 11 heures, et doit être
pris avant les principaux repas(16). Cependant, au long cours,
l'équilibre des concentrations atteint n'oblige pas à diviser la prise.
L'adaptation de la posologie des sulfamides
s'effectue sur la glycémie à jeun de 19heures (idéalement 17heures).
c)
Les incrétines
[EDIT 19/12/2016:
Une méta-analyse sur les inhibiteurs de DPP-4 de
très bonne qualité vient d'être publiée. Les auteurs ont fait un funel
plot montrant qu'il n'y a pas de biais de publication et ont finalement
inclus une trentaine d'études. Ils retrouve une absence de bénéfice de
mortalité globale, cardiovasculaire ou d'évènements cardiovasculaires
parmi les presque 55 000 patients analysés. Cependant, il y avait
significativement plus de pancréatites aigues et d'insuffisance
cardiaque!
Cette méta-analyse a donc été effectuée 3 ans après celle que j'avais présenté juste au dessus et
qui retrouvait un bénéfice en terme de prévention de mortalité totale
et d'évènements cardiovasculaire. Il lui avait été reproché d'inclure
des études de courte durée et de qualité médiocres, qui ont été exclues
de la méta-analyse récente (qui au final, avec les études nouvelles, a
inclus quand même plus de patients). Malheureusement, il n'y a pas eu
d'analyse molécule par molécule pour voir si une se détachait néanmoins
par rapport aux autres, car dans l'ancienne méta-analyse, la
saxagliptine et vitagliptine portaient à elle seule les résultats
cliniques retrouvés. Bref, peut être un bénéfice avec certaines
molécules, mais pas de façon "globale" mais un risque quasi-certain de
pancréatite et d'insuffisance cardiaque. ]
Pour les analogues du GLP-1, les
résultats tout récents de
l’étude LEADER (20), étudiant le liraglutide,
retrouvent, en incluant des patients en prévention secondaire avec une HbA1C >7%, que les évènements cardiovasculaires sont
diminués de 13% et la mortalité globale de 15%. Je dis en prévention secondaire
uniquement, car il y a une interaction significative divergente dans l’analyses
des résultats sur ce point : les patients en prévention primaire n’avaient
pas du tout leurs risques de mortalité et d’évènement cardiovasculaire diminué.
d)
Les inhibiteurs de SGLT-2
Enfin, les médicaments réduisant la
réabsorption du glucose au niveau rénal ont été récemment mis sur le marché
(partout, sauf en France ! mais ça ne saurait tarder…) Ce sont les
inhibiteurs de la SGLT-2 dont les effets indésirables sont mal cernés et sont
essentiellement des infections urinaires et mycoses génitales, des atteintes
osseuses, hépatiques. Cependant, il y a un an, l’étude EMPA-REG Outcome
retrouvait chez des patients en prévention secondaire avec une HbA1C entre 7% et 9%, une diminution des
évènements cardiovasculaires de 14% et de la mortalité globale de 32% (21)! Par ailleurs, dans cette
population, le risque de néphropathie était également diminué(22), mais le médicament était
sans effet sur les autres microangipathies. Seule l’empagliflozine a réussi a
démontrer de tels résultats. La canaglifloxine et dapafliflozine baissent
uniquement l’HbA1C.
e)
L’insuline
Enfin,
le dernier recours est l’insuline. La mise en place d'une insulinothérapie en
ville peut se faire facilement si le patient accepte les injections et est en
mesure de comprendre le traitement. Il peut être aidé si nécessaire par
l'intervention d'un infirmier au domicile pour surveiller et adapter l'insuline
selon un protocole prédéfini. C'est un traitement qui se prépare. Il faut en
parler au patient avant qu'il soit au stade ou l'insuline est le seul
traitement qui puisse être efficace pour lui. Pour accompagner la mise en place
de ce traitement de référence du diabète, des fiches d'information-patient
peuvent être utiles.
L'utilisation d'une insuline NPH en 1ère
intention en cas de choix d'introduire une insulinothérapie est conforme aux
données bibliographique, cependant, le risque d'hypoglycémie est supérieur chez
certains patients, et la stabilité des insulines lentes dont l'efficacité est
identique aux NPH incite à les utiliser préférentiellement.
Il
s'agit d'introduire progressivement une insuline lente (type lantus) en une
injection par jour. Il faut débuter à 6-8UI par jour et augmenter
progressivement jusqu'à obtenir des glycémies à jeun entre 1,00 et 1,20g/L, avant d'essayer de réduire
d'avantage la glycémie selon l'état et l'objectif d'HbA1c du patient. La dose
d'insuline atteint fréquemment 0,5UI/kg
, il faut donc prévenir le patient de l'augmentation normale des doses, et que
cela ne correspond pas à une inefficacité du traitement. En cas de rétinopathie
diabétique, il faut avoir des objectifs modérés pour ne pas risquer d'aggraver
cette atteinte ophtalmologique. Les insulines « ultra-lentes » sont
désormais disponibles mais sans preuve d’efficacité clinique.
La
surveillance glycémique doit être intensifiée en début de traitement, pour
surveiller l'apparition d'hypoglycémies, notamment la nuit ou vers 17
heures. L'adaptation de la dose se fait
ensuite uniquement sur la glycémie à jeun du matin.
Il
peut apparaitre des discordances entre une glycémie a jeun a 8h parfaite et une
HbA1C élevée (supérieure à 8%). Dans ce cas, après avoir éliminé les facteurs
rendant l’HbA1C non interprétable (cf. partie 1 une fois de plus), il faut
rechercher des hyperglycémies post prandiales, et discuter d'adresser le
patient à un spécialiste pour l'ajout d'insuline rapide à un moment de la
journée. Les schémas basal-bolus sont rares dans le diabète de type 2, c’est
pour ça que je préfère prendre l’avis d’un dibétologue à ce moment là quand
même.
En
terme d’efficacité clinique, l’insuline semblait diminuer le risque de
photocoagulation rétinienne(23), mais fait moins bien que les
autres traitements avec une surmortalité et significativement d’avantage des
microangiopathies (15,24), mais c’est le seul
traitement qui n’a quasiment pas de contre-indication et qui permet quand même
de baisser la glycémie pour éviter les complication liées à l’hyperosmolarité.
Selon
les diabétologues, le concept de profil du patient peut être pris en compte :
insulinorésistant (avec surpoids, dyslipidémie…) ou insulinopénique (plutôt
maigre, diabète découvert chez un patient de plus de 80 ans…) chez qui l’insulinothérapie
sera plus rapidement proposé.
f)
Les associations
D’après les recommandations de la HAS, les sulfamides sont
à ajouter en cas d’équilibre insatisfaisant sous metformine. Cependant,
l’association de la metformine à un sulfamide entraine une surmortalité (8,25). Une autre association est
donc à préférer. Certains préconisent
d’associer directement metformine et insuline plutôt que metformine et
sulfamides. Malheureusement, l’association avec l’insuline augmente encore la
mortalité par rapport à l’association avec sulfamide, et ce de 44% (26)! L’association
metformine-incrétine semble être à privilégier.
3/
La prévention cardiovasculaire du patient diabétique
Les
traitements anti-diabétiques n’étant visiblement pas une panacée pour diminuer
les complications cardiovasculaires des patients diabétiques en prévention
primaire, il faut sur tourner sur les traitements plus conventionnels.
Tout d’abord,
les règles hygiénodiététiques, qui sont les piliers du traitement du diabète,
avec le régime méditerranéen, seul régime « complet » ayant prouvé
une diminution des évènemenst cardiovasculaires (surtout des AVC) chez tout le
monde et en particulier chez les patients diabétiques (l’analyses en sous
groupe retrouve des résultats significatifs chez les diabétiques et non
significatifs chez les non diabétiques)(27).
Concernant le
traitement par aspirine, le bénéfice ne semble pas clairement établi, malgré
les recommandations HAS qui recommandent ce traitement en cas de diabète à haut
risque (diabète avec 2 facteurs de risque cardiovasculaire (28). Cependant, chez les hommes,
ce traitement diminuait significativement le risque d’infarctus non mortel de
47% (OR:0.57, IC[0.34 -0.94]). Cette métaanalyse ne permettait pas de conclure
pour les femmes, mais l’étude « Women Health Study » avait retrouvé
que le bénéfice sur les AVC était surtout lié à l’effet chez les patientes
diabétiques (29). Compte tenu des bénéfices
avancés par les recommandations américaines (USPSTF) de prescrire de l’aspirine
aux patient à risque cardiovasculaire élevé pour la prévention cardiovasculaire
(infarctus chez l’homme et AVC chez la femme) ET la prévention du cancer
colorectal (30), je pense qu’il y a
effectivement un bénéfice à traiter préventivement les patients diabétiques
même à risque modéré.
Concernant les
statines en prévention primaire, l’étude HPS a démontré que chez des patients
avec un cholestérol total supérieur à 1,35g/L et du diabète (ou de l’HTA), un
traitement par simvastatine 40mg/j, quelque soit le taux de cholestérol final,
diminue de 25% le risque d’évènement cardiovasculaire(31). L’atorvastatine est
également une option démontrée en prévention primaire chez le diabétique, mais
pas la pravastatine (pas assez de diabétiques dans WOSCOPS) (32). En cas de statine non
tolérée, la question des fibrates se posent. On peut lire partout qu’il n’y a
pas d’efficacité des fibrates en prévention primaire, peut être une efficacité
du gemfibrozil en prévention secondaire (33).
C’était sans compter sur
une étude de
Diabetologia (FIELD) publiée en 2014 : un essai contrôlé randomisé chez des diabétiques en prévention primaire
retrouvait une diminution de l’ensemble des évènements cardiovasculaires
(p= 0,004) (avec un effet supérieur chez les femmes que chez les hommes)(34).Concernant les
microangiopathies
,
un article ancillaire de cette étude Lancet a également démontré que le
fénofibrate diminuait le risque de progression des rétinopathies (35). Tout ça pour dire, que l’effet
des fibrates semble inférieur à celui des statines, mais si un fibrate est
introduit parce que la simvastatine ou l’atorvastatine ne sont pas tolérées, le
fenofibrate me semble à préférer. (Pour mémoire, l’atorvastatine n’a pas l’AMM
ni démontré de bénéfice en prévention secondaire).
Les études
HOPE et micro-HOPE incluaient des patients diabétiques avec un facteur de
risque cardiovasculaire ou un antécédent cardiovasculaire. La prescription de
ramipril à la dose de 10mg/j diminuait la mortalité totale de 24% et la
survenue d’un évènement cardiovasculaire de 25% et ce quelque soit la baisse de
pression artérielle(36). Le CNGE parle d’un bénéfice
même en l’absence d’hypertension(8), mais c’est débattu également
car les recommandations américaines dans l’HTA(37) ne recommandent pas un IEC
chez le diabétique sans néphropathie. L’étude HOPE-3 ne retrouve pas de
bénéfice à un traitement par sartan en l’absence d’HTA (38), et l’étude ACCORD retrouvait
qu’un surtraitement antihypertensif chez le diabétique était néfaste (5). Pour ce qui est de la
question du choix entre IEC et sartan chez les patients diabétiques, les
sartans ne réduisent pas la mortalité (contrairement aux IEC) et sont associés
à un risque d’infarctus supérieur en comparaison avec les IEC (39,40).
Ma
petite cuisine personnelle
4/
Suivi des patients diabétiques:
Pour
finir, je vais parler du suivi des patients. Les complications du diabète sont
nombreuses et nécessitent un suivi régulier et organisé. Il s'agit de dépister
et surveiller les microangiopathies par l'examen du fond de l'œil pour la
rétinopathie, la fonction rénale et l'apparition d'une microalbuminurie pour la
néphropathie et la recherche de troubles sensitifs des membres inférieures
grâce à un monofilament et un diapason.
J'ai remarqué que le test au monofilament était fait
de façon différente par de nombreux médecins, y compris diabétologues. Des
recommandations HAS ont établies qu'il devait être effectué au niveau de trois
sites: la face plantaire de la tête du premier métatarsien, de la tête du
cinquième métatarsien et la pulpe de l’hallux. Chaque zone doit être testée
trois fois en tenant compte d'une pression "factice". Le risque
d'ulcération du pied est présent en cas de deux mauvaises réponses sur un même
site (41).
La fréquence du suivi du diabète est décrite par l'HAS (42). Une consultation de suivi
doit avoir lieu tous les 3 mois, et comporter un examen clinique avec examen
cardiovasculaire, un contrôle de l'HbA1c et une réévaluation de la tolérance et
de l'efficacité les traitements. Ce qui apparait en toute petites lignes, c’est
que « si l’objectif est atteint et
qu’il n’y a pas de modification de traitement », le suivi par HbA1C peut
avoir lieu tous les 6 mois, mais du coup : ça ne rentre plus dans le ROSP !
Enfin, pour ce qui est de l’ECG annuel, il semble que les donnes de la science
ne démontrent pas de bénéfice. Selon moi, l’ECG d’effort tous les 5 ans est nécessaire, et l’ECG annuel est à discuter
selon les co-facteurs de risque cardiovasculaire du patient.
Voilà pour cette synthèse bibliographique absolument pas synthétique de la
prise en charge du diabétique d’après mes recherches. Je pensais
que ça serait simple en utilisant la base de RSCA que j’avais fait étant
interne, mais, comme je l’ai dit, c’était vite dépassé. Bref, n’hésitez pas à faire
des commentaires, regarder les études « peu connues », à critiquer
mon algorithme perso (je sais que vous allez me reprendre sur les gliptines,
mais pas avant d’avoir analysé les études que j’ai citées pour justifier bien
sur !) . En espérant que ce soit utiles à d’autres que moi. A très vite !
@Dr_Agibus
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