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Blog d'un médecin généraliste, chef de clinique universitaire:
« Guérir parfois, soulager souvent, écouter toujours. » (Louis Pasteur)

mardi 21 mars 2017

Dragi Webdo n°132: Anti-PCSK9 et risque cardiovasculaire, HTA et néphropathie, BPCO (recos européennes), diabète (reco US), hypothyroïdie et grossesse

Bonsoir! Chassez les mauvaises habitudes et elles reviennent presque aussitôt... Je n'ai jamais eu autant de retard pour un Dragi Webdo alors, tout de suite, les actualités!


1/ Pharmacovigilance

Un nouveau site internet a été mis en place pour signaler les effets indésirables des traitements: Signalement-sante.gouv.fr . Facile d'utilisation, il n'y aura plus aucune excuse pour ne pas déclarer des effets indésirables!

L'ANSM revient sur les prescriptions de Trimetazidine (Vastarel) pour réserver la prescription initiale aux cardiologues. L'objectif est de diminuer les prescriptions ORL et ophtalmologiques de ce médicament. Il ne me semble pas qu'il y ait d'ailleurs de grandes preuves d'efficacité cardiologiques non plus... mais c'est un début.


2/ Cardiovasculaire

 Les articles cardio de la semaine concernent les anti PCSK-9 dans le traitement des dyslipidémies, ou plutôt, prévention cardiovasculaire. Tout d'abord, l'Evolocumab, étudié dans un essai contrôlé randomisé versus placebo (étude FOURIER). Notons que le sponsor pharmaceutique de l'étude était responsable du recueil des données. Les patients étaient en prévention secondaire (ATCD d'infarctus du myocarde, d'AVC ou d'AOMI sévère). Ils avaient 62 ans en moyenne, 36% étaient diabétiques, 80% hypertendus. Leur LDL moyen était de 0,9g/L donc "parfaitement contrôlé", pour ceux qui parlent de contrôle du LDL, et 70% avaient une statine de forte intensité.
Bref, dans ces conditions et avec en moyenne 2 ans et 2 mois de suvi, les auteurs retrouvent une diminution significative du risque cardiovasculaire sur leur critère composite principal (OR=0,85), essentiellement portée par la diminution des AVC et infarctus non mortels (respectivement OR=0,79 , NNT=250 et  OR=0,72  , NNT=84). La mortalité globale et cardio-vasculaire n'était pas modifiée.

Pour ceux qui aiment le LDL, le taux a été baissé aux alentours de 0,30 avec le traitement.



Le deuxième traitement, le Bococizumab, un autre anti-PCSK9 a été étudié dans deux essais contrôlé randomisés: SPIRE-1 et SPIRE-2, avec une place non négligeable du sponsor également. Les auteurs sont choisi de publier les 2 études en 1 article, malheureusement pour eux, si SPIRE-2 (et ses 10 000 patients) retrouve une amélioration du critère composite cardiovasculaire (OR=0,79), ce n'est pas le cas de SPIRE-1, et encore moins lors de l'analyse des deux études ensemble. Même SPIRE-2 ne montrait pas d'amélioration sur les critères pris indépendamment (IDM, mortalité globale ou cardiovasculaire), sauf pour les AVC non fatals qui étaient diminués (OR=0,60 , NNT=370!).
Pour atteindre le point où je raconte ma vie, il se trouve que j'exposais les bénéfices des traitements cardiovasculaire à un patient qui m'a répondu "Si c'est pour vivre à moitié paralysé, ça m'intéresse pas votre traitement". Du coup, je ne suis pas convaincu que baisser les AVC non fatals soit un super critère si on étudie pas la durée de vie sans incapacité ou la qualité de vie des patients.


3/ Néphrologie

Une méta-analyse publiée dans le JAMA internal medecine comparait un traitement de la tension artérielle intensif (< 130/80) versus habituel (< 140/90) chez les patients non diabétiques avec une néphropathie. Après 3 ans de suivi médian, le contrôle intensif n'a pas permis de ralentir la progression de la maladie rénale chronique ni de diminuer la mortalité globale. Les effets secondaires des traitements n'ont cependant été que peu étudiés.


4/ Pneumologie

 Le mois de mars était celui des recos sur la BPCO, et l'ERS (agence européenne de pneumologie) a publié des recommandations. Elles sont très imprécises et ne vont pas grandement modifier la pratique. Le point principal réside dans le traitement par corticoïde des exacerbations en ambulatoire, dont la durée a été potentiellement prolongée: au lieu de 5 jours à 40mg (GOLD2017), ces recommandations disent désormais "moins de 14 jours" sans que la justification ne soit très claire.
Les antibiotiques dans l'exacerbation en ambulatoire seraient recommandés, mais l'antibiotique en question n'est pas défini, contrairement aux recommandations NICE et GOLD qui réservent les antibiothérapies aux patients avec des expectorations purulentes ou des BPCO sévères. L'argumentaire est faible une fois de plus pour justifier l'antibiothérapie systématique.
Le reste des recos ne concernent que très peu la médecine générale. Bref, en rester aux autres recos car celles ci n'apportent rien de nouveau ou de scientifiquement justifié.

5/ Endocrinologie

Faut il traiter les hypothyroïdies frustes chez les patientes enceintes? Deux articles apportent des éléments de réponse. Dans le BMJ, une étude de cohorte rétrospective met en évidence que le traitement de l'hypothyroïdie fruste (TSH >2,5 et < 10) serait associé à une diminution du risque de fausses couches, mais également à une augmentation de diabètes gestationnels, d'accouchement prématurés et de pré-éclampsie...
Dans un essai contrôlé randomisé du NEJM, les patientes enceintes avec une hypothyroïdie fruste (TSH > 4 avec T4 normale) ont été traitée par placebo ou levothyroxine à dose suffisante normaliser la TSH. Les auteurs ont évalués des critères de jugement dépendant uniquement de l'enfant. Ils ne retrouvent pas de différence de QI des enfants à 3 ou 5 ans entre les groupes, ni de différence en terme de mortalité néonatale.
Ainsi, les deux études ne semblent pas en faveur d'un dépistage et d'un traitement des hypothyroïdies frustes durant la grossesse, ce qui est conforme aux recommandations actuelles.


6/ Diabétologie

Les recommandations américaines de l'ADA pour la prise en charge du diabète de type 2 viennent d'être publiées. Pour la première fois les objectifs d'HbA1C ne sont plus au premier plan. Les auteurs écrivent simplement "si l'objectif n'est pas atteint", et on trouve par endroit qu'il faut majorer le traitement si HbA1C > 8%, ce qui est concordant avec les données des grands essais diabétologiques. Il est recommandé de débuter par une bithérapie si Hba1C > 9% et par de l'insuline si > 10%.
Malheureusement, en dehors de la metformine en première intention, toutes les autres classes d'antidiabétiques sont recommandées pour les bi et trithérapies si le diabète n'était pas contrölé, malgré les traitements plus éprouvés que sont le liraglutide et l'empagliflozine (qui ont diminué les évènements cardiovasculaires et la mortalité en essai contrôlé randomisé en prévention secondaire).
Heureusement, une revue narrative publiée dans le JAMA revient sur les antidiabétiques et explique, qu'avec les données actuelles, il n'est pas normale d'avoir recours à des traitements dont l'efficacité ne repose que sur une amélioration de l'HbA1C.

Ainsi, une méta-analyse des principaux essais randomisés concernant les analogues du GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4 ont été publiés. Cette étude n'incluant que les principaux essais, on ne peut avoir quelques variation par rapport à d'autres méta-analyses sur des essais moins sélectionnés. Les auteurs n'ont pas retrouvé de bénéfice aux inhibiteurs de DPP-4 mais un sur-risque de pancréatite aigue. Concernant les analogues du GLP-1, il y avait un bénéfice sur la mortalité globale et cardiovasculaire. Mais si on regarde bien, il y a une erreur dans les chiffres concernant la mortalité globale pour une des études donc probablement que l'effet sur la mortalité globale est moindre. Le problème de cette méta-analyse est donc qu'elle supprimé le poids d'études plus faibles qui auraient pu faire pencher la balance.


Voilà, désolé pour le retard! A très bientôt,

@Dr_Agibus

8 commentaires:

  1. Bonsoir

    Concernant l'étude FOURIER, il est quand même notable qu'il y a 444 décès toutes causes chez les patients traités et 426 décès chez les patients sous placébo.
    Donc plus de morts chez les patients traités que chez ceux qui ne sont pas traités.
    Tu vas surement me rétorquer que la différence n'est pas significative.
    Il n'empêche que ces chiffres seuls interpellent, non ?
    Par ailleurs , il existe 11 morts cardiovasculaires "épargnés" grâce au traitement mais cela sur 13784 patients sous traitement ce qui ne fait pas beaucoup, c'est le moins que l'on puisse dire surtout si on les met en perspective des 22 morts supplémentaires sous traitement.

    Vraiment, une étude que l'on va surement nous présenter comme "merveilleuse".

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    1. Bonjour, merci du commentaire. Etant en retard, je ne suis pas rentré dans tous les détails. Effectivement, l'augmentation de mortalité interpelle quand même et ces morts ne sont pas plus décrits. L'effet retrouvé porte surtout sur les infarctus, mais nous n'avons aucune connaissance des effets à long termes du traitement. Comme disent certains, il faut au moins 7 ans de suivi pour bien étudier les effets à long terme.

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  2. Salut, j'ai exprimé mes doutes quant à l'empaglifozine il ya qlq temps déjà et je constate que la diabétologie est en train de glisser doucement vers le "on s'en fout un peu de l'HbA1c, il faut traiter le coeur avant tout" en nous bombardant d'études de bénéfices CV douteuses.
    Je pense que le discrédit de l'HbA1c est une erreur et que le bénéfice CV exigé aux nouvelles molécules sur 5 ans aussi. UKPDS a du mettre 20 ans pour montrer un bénéfice CV à traiter le diabète.
    Mais j'en parlerai bientôt, un jour, soyez patients.

    Concernant la thyroïde et la grossesse, il ya autant d'études de bénéfice à traiter que d'études de non bénéfices. On touche plus à la conviction personnelle qu'a autre choses.

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    1. Bonjour, concernant l'HbA1C, il est certain que les études courtes même avec un bénéfice cardiovasculaire n'informe pas sur les effets à plus long terme. L'HbA1C a quand même permis de connaitre les sur-risques quand > 8% et <6%, et je ne penses pas qu'on se passe de son dosage avant de très très longues années.

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  3. Merci Georges Zafran pour ce commentaire.

    Je suis moi aussi très dubitatif sur l'intérêt de beaucoup de thérapeutiques en particulier dans les maladies chroniques.

    Dubitatif aussi quand il est écrit " preuve de l’efficacité" de tel médicament prescrit de façon massive. Surtout quand on reprend les fameuses études et que l'on regarde les chiffres quand ils sont fournis et qu'on les traduit en valeurs absolues ou en NNT.

    Enfin, quand tout cela est mis en perspective avec la "médiocrité" des études scientifiques qui ne peuvent que rarement être reproduites quand elles ne sont pas tout simplement frauduleuses.

    Mais, que faire alors me diront certain?
    Je réponds, ne pas faire, ne pas prescrire, appliquer à la lettre le primum non nocere.
    Ainsi pour ce qui est de thyroïde et grossesse, le meilleur me parait être : ne rien faire d'autant que certaines études le disent.
    La conviction personnelle quand il s'agit de prescrire devrait s'effacer devant le primum non nocere car chacun sait qu'il n'existe aucun traitement sans effets secondaires délétères.

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    1. Je suis assez d'accord sur thyroïde et grossesse, mais si quelqu'un a des études récentes qui montre les bénéfices d'un traitement, je suis preneur.

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  4. Le Bococizumab est un anticorps murin qui favorise dans près de la moitié des cas l'apparition d'anticorps anti-bococizumab qui réduisent son éventuelle efficacité clinique et produisent des effets indésirables qui peuvent être mortels comme un choc anaphylactique délétère surtout après un IDM .
    Je pense que ce produit ne sera jamais commercialisé . Les 2 autres anti PCS K9 sont d'origine humaine et produisent environ 5% d'anticorps ( versus 1% dans le groupe placébo). L'industrie tient absolument à commercialiser ces produits car ils sont financièrement très rentables alors que leur apport en réduction d'accidents CV en postinfarctus ou post SCA est négligeable .

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    1. EFfectivement, je n'ai pas pu mettre tous les articles, mais voici celui parlant des anti-corps: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1614062
      ainsi que la notification de Pfizer qui arrêtait le développement du bococizumab:
      http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_discontinues_global_development_of_bococizumab_its_investigational_pcsk9_inhibitor
      Merci pour le commentaire

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